テロメアと肝疾患

末端粒子損傷のよく知られた結果は、肝臓と肺が最も影響を受ける組織瘢痕形成（線維化）のリスクを高めることである。テロメア障害（例えば再生障害性貧血及び骨髄不全）を有する患者は、肝疾患にかかりやすいことが知られている。エンド顆粒短縮も後天性因子（例えばB型／C型肝炎ウイルス感染または飲酒）による長期肝疾患の特徴である。末端粒子の極めて短い肝細胞の蓄積は病状の進展と関係があり、それによって肝硬変、肝不全と癌のリスクが増加する。

NAD+レベルはエンド顆粒の長さと病気とどのように関連していますか。

SirtuinsはNAD（＋）依存性酵素の一種であり、DNA修復を含む多種の細胞過程に影響を与える。Sirtuinsは老化、代謝及び年齢関連疾患と密接に関連している。

肝臓では、7種類のsirtuinのうち1種類のSirt 1という特殊なsirtuinが特に深く研究され、多種の代謝過程で重要な役割を果たし、肝疾患の発展と関係があることが証明されている。

Sirt 1の活性を増加させることで脂肪肝疾患を予防し、高脂肪食によるインスリン抵抗を改善することができ、肝臓におけるSirt 1の欠乏は肝脂肪変性とインスリン抵抗を加速させ、炎症と酸化ストレスと関係がある。

エンドパーティクル機能障害によるSirtuin抑制

エンド顆粒機能障害とsirtuin抑制はそれぞれ疾病の易感性、老化加速と寿命短縮と高度に関連しているため、Amanoとその同僚はエンド顆粒長、sirtuinと肝疾患の間の相互作用を研究した。そのため、彼らはテロメラーゼ機能を失ったマウスを構築し、テロメラーゼは細胞分裂過程でテロメラーゼを維持するための重要な酵素である。 

これらのマウスは、エンド顆粒が徐々に短くなるため、特に数世代にわたって過早老を示した。これらのマウスは、幹細胞の損傷、細胞の更新が速い組織の再生欠陥、組織の衰弱（萎縮）、心筋疾患、および寿命の短縮などのエンド顆粒機能障害の特徴を示した。

非トランスジェニックマウスと比較して、エンド顆粒機能障害マウスの肝臓中のSirtuinレベルは低下した。Sirtuinレベルの抑制の程度は、エンドパーティクル機能障害の程度に依存するようである。タンパク質レベルの低下に加えて、Sirtuin活性も低下した。

NMN依存性線維化の救済と末端粒子の維持

テロメア機能障害に対するSirtuinsの抑制は、代謝障害、老化関連疾患、幹細胞不全に対するNAD+前駆体の保護作用を考慮すると、いくつかのSirtuinsの活性を高めることが有益であることを示している。そのため、Amanoとその同僚はNMNがテロメラーゼを欠いた肝線維化マウスの病状を改善できるかどうかをテストした。肝臓に瘢痕形成剤を注射する前に、研究者はNMNを用いてマウスを2週間治療した。 

彼らは、非トランスジェニックマウスに比べて、エンド顆粒機能障害マウスのNAD+レベルの低下幅が大きいことを発見したが、NMN治療はこの低下傾向を緩和することができる。興味深いことに、テロメラーゼ欠乏マウスにおいても、NMN治療はテロメラーゼの長さを改善することができる。

また、NMNはエンド顆粒機能障害マウスとエンド顆粒機能障害のないマウスの肝細胞損傷と線維化を低下させた。これは、エンド顆粒の状態にかかわらず、NMNを補充することでDNA損傷が増加した場合に細胞を保護できることを示している。

NAD+がエンド顆粒の長さと線維化改善に与える影響の中で、どのsirtuinsが必要であるかをさらに探究するために、Amanoとその同僚はエンド顆粒維持に重要な役割を果たし、その発現低下が肝臓病変と関連しているため、Sirt 1に重点を置いた。Sirt 1がNMN誘導肝線維化改善の必須因子であるかどうかを試験するために、研究者は非修飾マウスまたはテロメラーゼ欠乏マウスにおいてSirt 1機能が正常または欠陥の肝線維化を誘導した。

彼らは、NMNの肝線維化に対する有益な作用がSirt 1に顕著に依存することを発見した。マウスのエンド顆粒長に対するNMNの影響がSirt 1に依存しているかどうかを決定するために、Amanoとその同僚はこれらのマウスのエンド顆粒長とエンド顆粒完全性を分析した。Sirt 1完全マウスに比べ、NMN治療を受け、Sirt 1とテロメラーゼが欠損しているマウスはテロメアが短く、テロメア完全性が悪い。これは、Sirt 1がNMN依存末端粒子の維持と完全性の一部の必要条件であることを示している。

「我々の研究によると、DNA損傷の場合、テロメア機能が不調な細胞中のNAD+レベルは著しく低下するが、NAD+レベルを高めることで、部分的にSirt 1に依存してテロメア長を維持することができ、それによってテロメア依存性肝疾患を改善することができる」と天野之弥氏とその同僚総結道。